Chemotherapie als aanvullende behandeling uitzaaiingen lever

Algemeen

Op deze webpagina vind u informatie over aanvullende behandeling met chemotherapie in combinatie met een operatieve verwijdering van leveruitzaaiingen (in de volksmond "leverkanker") ten gevolge van dikke darmkanker.

Het doel van de aanvullende behandeling is de kans op terugkomst van de ziekte te verkleinen en dus de kans op definitieve genezing te vergroten. . Men spreekt in dit geval over een “adjuvante” behandeling. Indien de chemotherapie voorafgaand aan de ingreep wordt gegeven met als doel om de uitzaaiingen eerst te verkleinen zodat ze succesvol kunnen worden verwijderd spreekt men van "neo-adjuvante" chemotherapie.

Op deze webpagina wordt NIET gesproken over de "palliatieve" behandeling. In deze situatie is de ziekte niet meer te genezen omdat er ook uitzaaiingen elders in het lichaam (bv. longen, wervels) zijn vastgesteld of het aantal leveruitzaaiingen dermate uitgebreid is dat ze niet in aanmerking komen voor een operatieve verwijdering. Bij de palliatieve behandeling is het doel van chemotherapie of andere medicamenteuze therapie (medicijnen) om de groei van de uitzaaiingen af te remmen waardoor verlenging van leven met zoveel mogelijk behoud van kwaliteit.

Nota bene: Het is belangrijk u te realiseren dat uw persoonlijke situatie anders kan zijn dan beschreven. Ook kunnen nieuwe resultaten voortkomend uit continu lopend wetenschappelijk onderzoek nog onderwerp zijn van discussie binnen de beroepsgroep, zodat de visie omtrent de voordelen van de ene behandeling boven de andere behandeling soms kan verschillen per behandelaar. Om toch tot een zoveel mogelijk uniforme behandeling in Nederland te komen is een richtlijn opgesteld door een groot panel bestaande uit verschillende soorten oncologisch medisch specialisten (o.a chirurgen, internisten, radiotherapeuten e.a.). De richtlijn is te downloaden (klik hier). Als er nieuwe inzichten zijn die door dit panel als zeer belangrijk worden ervaren, wordt de richtlijn aangepast.

Wat is chemotherapie

Chemotherapie is een behandeling met medicijnen die in staat zijn om kankercellen die zich vermenigvuldigen (groeien) zeer sterk af te remmen of zelfs te vernietigen. Snel groeiende weefsels, in het bijzonder kankercellen, zijn hiervoor gevoelig in tegenstelling tot cellen in weefsels die zich niet of nauwelijks delen (bv bot- of zenuwweef. Niet elke kankercel is even gevoelig voor chemotherapie. De gevoeligheid is afhankelijk van het werkingsmechanisme van het medicijn en het type kanker.

Veel bijwerkingen worden veroorzaakt door de schadelijke / groei-remmende effecten die deze medicijnen hebben op gezonde zich delende cellen in allerlei verschillende weefsels in het lichaam; bijvoorbeeld haaruitval, bloedarmoede, slijmvliesirritatie, misselijkheid of braken. Gelukkig zijn de meeste bijwerkingen maar tijdelijk van aard en verdwijnen na het beëindigen van de therapie. Bovendien kunnen vele bijwerkingen tegenwoordig redelijk tot goed worden tegengegaan met speciaal hiervoor ontwikkelde medicijnen, bijv. anti-braakmiddelen, anti-diarrhee, groeifactoren ivm. beenmergremming etc.

Hoe wordt chemotherapie toegediend

Chemotherapie tegen dikke-darmkanker wordt intraveneus (direct in de aderen per injectie of infuus) of oraal (via de mond) toegediend. Dit is afhankelijk van de medicijnen die worden gebruikt.

Als iemand moeilijk te prikken is om een infuus aan te brengen of wanneer er makkelijk een ontsteking van de aderen na chemotherapie-infusie ontstaat, kan er eventueel een speciaal onderhuids reservoir (zie foto) worden geplaatst welke via een klein slangetje in verbinding staat met een grote ader in de hals. Dit reservoir kan makkelijk via de huid worden aangeprikt. Het reservoir ter grootte van een duimtop wordt onderhuids, onder narcose, geplaatst op de borstkas enkele cm onder de rand van het sleutelbeen.

portacath LUIRBL00011


(op de foto’s: een voorbeeld van een aanprikreservoir en een wit slangetje wat in een grote ader wordt geschoven; het reservoir wordt onderhuids geplaatst; het witte slangetje wordt in een grote ader (vena subclavia) onder het sleutelbeen geplaatst waarbij de tip tot in de grote holle ader (vena cava) wordt geschoven)

Is opname in het ziekenhuis noodzakelijk?

De kuren worden meestal poliklinisch toegediend op het dagcentrum. Na de toediening gaat u weer naar huis. Bij een ernstige bijwerking, bv een infectie etc., kan een korte opname nodig zijn om u goed te kunnen behandelen.

Hoeveel kuren chemotherapie?

Door de dosis chemotherapie te verdelen in meerdere kuren wordt geprobeerd de bijwerkingen zoveel mogelijk te beperken. De totale dosis in 1 keer is onmogelijk vanwege kans op te veel/te ernstige bijwerkingen. De chemotherapiebehandeling start bij voorkeur binnen 4 – 6 weken na de operatie. Er zijn aanwijzingen dat elke maand vertraging nadien mogelijks een ongunstige invloed heeft op de uiteindelijke prognose.
De totale behandeling duurt een half jaar waarbij afhankelijk van de gekozen therapie om de 2 – 3 weken 8 – 12 kuren worden toegediend. Langere behandeling brengt geen bijkomend voordeel.
Cellen zijn het gevoeligst voor chemotherapie op het moment van deling. Tijdens een tussenliggende "rustfase" is de cel dus ongevoeliger. Omdat niet alle cellen tegelijk in delingsfase zijn verhoog je dus ook de effectiviteit van de chemotherapie als je deze spreidt over meerdere kuren in de tijd.

Tijdstip behandeling: voor of na de operatie

  • Chemotherapie aansluitend aan de leveroperatie na succesvolle verwijdering

In ongeveer 1/3 van alle patienten is sprake is van een beperkt aantal uitzaaiingen in de lever die technisch goed en veilig kunnen worden verwijderd. Van deze laatste groep die in aanmerking komt voor chirurgische verwijdering zal ongeveer 30-60% van de patienten een lange overleving bereiken; dwz minimaal 5 jaar. Dit zijn natuurlijk grote verbeteringen ten opzichte van de situatie ruim 20 jaar geleden. De overlevinskansen zijn natuurlijk ook afhankelijk van andere factoren zoals tumorkenmerken en de algehele conditie.

Maar aan de andere kant komt de ziekte bij meer dan de helft van de patienten weer terug. In geval van terugkomst gebeurt dat bij de meesten binnen de eerste 2 jaar na de operatie. Toevoeging van chemotherapie, bijvoorbeeld 5FU/LV, als aanvullende behandeling nadat de uitzaaiingen volledig uit de lever zijn verwijderd, met als doel terugkomst van de ziekte te voorkomen, heeft echter slechts een zeer beperkte bijdrage in de verbetering van de prognose.

In een grote Europees onderzoek (EORTC trial 40983) is onderzocht of bij patienten met maximaal 4 leveruitzaaiingen die rondom de operatieperiode (dus zowel voorafgaand en aansluitend aan de operatie) werden behandeld – met een combinatieschema van zowel 5FU/LV als ook oxaliplatin – een vermindering van de terugkomst van de ziekte kon worden bereikt. Met name in de deelgroep van patienten die uiteindelijk ook daadwerkelijk konden worden geopereerd werd een positief resultaat bereikt: ruim 9% minder terugkomst na 3 jaar (dat wil zeggen 42% in plaats van 33%). Patienten waarbij de tumormarker CEA in het bloed verhoogde waarden toont zouden misschien meer baat hebben bij de behandeling in vergelijking met patienten met lagere waarden.
Gemiddeld genomen leefden patienten hierdoor enkele maanden tot een half jaar langer.

Bron:

  • Nordlinger et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet 2008)
  • Sorbye et al Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983) Ann Surg 2012)

Echter een deel van de patienten bij wie de uitzaaiingen helemaal kunnen worden weggehaald, overleeft zonder de extra chemotherapie welke bovendien ook nog eens gepaard gaat met bijwerkingen en 6 maanden in beslag neemt. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat indien de ziekte onverhoopt toch mocht terugkeren, de chemotherapie op dat moment als levensverlengende behandeling effectiever is indien de patient in het verleden nog niet met deze medicijnen is behandeld.

De Nederlandse richtlijn stelt daarom, na bestudering van alle wetenschappelijke literatuur, dat er op dit moment onvoldoende eenduidig bewijs is om chemotherapie in deze situatie als standaardbehandeling beschouwen, zeker niet wanneer patienten al eerder zijn behandeld.

Uw medisch oncoloog zal met u bespreken of in uw situatie de eventuele voordelen van deze aanvullende behandeling opwegen tegen de nadelen.

  • Chemotherapie voorafgaand aan de leveroperatie (omdat anders operatie niet mogelijk is)

De prognose van patienten met leveruitzaaiingen die niet in aanmerking komen voor een operatie is zeer matig. Chemotherapie als enige behandeling kan soms de levensduur van gemiddeld 2 jaar of minder met ongeveer een half jaar verlengen. Er wordt daarom gezocht naar mogelijkheden om deze patienten toch voor operatie in aanmerking te laten komen.

Indien grote uitzaaiingen na een behandeling met chemotherapie dermate klein worden dat er toch weer een mogelijkheid wordt geschapen om ze operatief te kunnen verwijderen is dat in bepaalde gevallen zeker de moeite waard om te overwegen. Aangezien de gerapporteerde overlevingscijfers echter niet berusten op vergelijkende studies met groepen patienten die niet werden geopereerd en omdat het bovendien vaak maar om een zeer selecte groep van patienten gaat is het melden van overlevingscijfers niet zo betrouwbaar. Desalniettemin kan op wijze deze er voor sommige patienten een aanzienlijke levensverlenging worden bereikt: na 5 jaar melden sommige studies dat nog 30-40% in leven is.

De chemotherapie wordt in dit soort situaties gecombineerd met speciale immuuntherapie gericht tegen onderdelen van de kankercellen of tegen de nieuwe bloedvaatjes die door de kankercellen worden “aangelegd” (bv. cetuximab of bevacizumab) omdat daarmee het effect van de behandeling wordt vergroot. De behandeling wordt meestal voor een korte periode gegeven (4 maanden) omwille van de schade aan het gezonde nog resterende leverweefsel.

Combinaties van 2 of zelfs 3 chemotherapeutische medicijnen met immuuntherapie worden toegepast: FOLFOX (5FU-Leuvovorin met oxaliplatin) of FOLFIRI (5FU-Leucovorin met oxaliplatin en irinotecan) in combinatie met immuuntherapie (bv. bevacizimab).

Verlengen van deze therapie nadat een operatie heeft plaatsgevonden wordt niet als zinvol beschouwd omdat daardoor geen extra verbetering van de prognose wordt bereikt.

De verschillende chemotherapeutische medicijnen

5-Fluoro-Uracil (5-FU)
gecombineerd met folinezuur (leucovorin® (LV))

5-FU remt een enzym (thymidine synthetase) waardoor de DNA produktie en reparatie van kleine foutjes in het DNA wordt verstoord. Bovendien kan het zelf een plaats innemen tussen de DNA-eiwitten en zodoende het functioneren van het DNA verstoren. Als een cel zijn erfelijk materiaal (DNA) niet kan kopiëren kan de cel zich niet vermenigvuldigen en sterft ze af.

De binding tussen 5 FU en het enzym dat een rol speelt in de aanmaak van DNA wordt verstevigd door folinezuur waardoor het remmend effect van 5 FU wordt versterkt. Folinezuur wordt door het lichaam gemaakt uit de omzetting van foliumzuur.

Het medicijn moet intraveneus (in de ader) worden toegediend wat meestal in dagbehandeling plaatsvindt.

De totale dosis per kuur kan gedurende 5 dagen achtereen kortstondig poliklinisch worden toegediend (bolus) en om de 4 weken herhaald (zgn. “Mayo Clinic”-schema) of meer uitgespreid over 2 dagen (continu infuus) om de 2 weken (zgn. “de Gramont”- schema). Deze laatste toedieningswijze geeft wat minder bijwerkingen (minder diaree/ontstoken mond/ afname afweer (witte bloedlichaampjes)) maar noodzaakt soms een korte opname bij elke kuur. Om het effect van 5FU te versterken is toevoeging van folinezuur (Leucovorin) noodzakelijk.

Capecitabine (Xeloda®)

xeloda150tab

Capecitabine is het nog niet geactiveerde 5-FU (pro-drug) in tabletvorm welke u gewoon inslikt. Na opname via het maagdarmstelsel wordt het medicijn “voorbewerkt” in de lever. Vervolgens verlaat het de lever via de bloedbaan en wordt het specifiek opgenomen in tumorweefsel alwaar het wordt omgezet in het werkzame 5-FU. Het “voorbewerken” kan ook in het tumorweefsel zelf plaatsvinden. Het grote voordeel is echter dat u geen infuus nodig heeft voor dit medicijn en geen (dag)opname. De tabletten worden tweemaal daags tijdens de maaltijd of vlak daarna (binnen half uur) met water ingenomen gedurende 14 dagen, de behandeling wordt iedere 3 weken herhaald.

Opm.: indien het medicijn in combinatie met andere medicijnen wordt toegediend kan een korte dagopname soms toch nodig zijn. Onderaan de pagina vindt U een algemeen over zicht van de bijwerkingen per medicijn. Als u meer wilt lezen klik dan hier.


Oxaliplatin (Eloxatin®)

eloxatin

Oxaliplatine is een platinaverbinding. Het werkingsmechanisme is nog niet geheel duidelijk; waarschijnlijk bindt een omgezette vorm van het medicijn zich op bepaalde plaatsen aan het DNA van de tumorcel. De tumor zelf raakt ontregeld kan zich niet vermenigvuldigen en sterft af. Toegediend in combinatie met 5-FU versterken beide medicijnen elkaars werkzaamheid (synergistische activiteit).


Irinotecan (Campto®)

(Achtergrond Informatie)

topo_isomerase_DNA

Een topoisomerase-enzym (“TI” op de foto) zit om een DNA-molecuul heen geklemd. Het enzym knipt één van de twee strengen open, waarna het enzym er voor zorgt dat het DNA-molecuul gecontroleerd kan ontrollen rond in de holte van het enzym. Op deze wijze wordt voorkomen dat het DNA zich ongecontroleerd helemaal ontrold en verloren gaat.

DNA bestaat uit twee lange strengen die met 4 basen (4 speciale eiwitten) steeds per paar in elkaar grijpen. Er zijn 2 soorten paren van elk 2 eiwitten (op de foto is het ene paar altijd blauw-groen of groen-blauw en het tweede paar altijd rood-geel of geel-rood) (zie witte pijl op foto). De beide strengen draaien als een wenteltrap om elkaar heen, met de basenparen (specifieke duo-eiwitten) als "traptreden". De genetische informatie ligt opgeslagen in de volgorde van de basenparen in het DNA. Tijdens celdeling wordt genetische materiaal gekopieerd en de enzymen die hiervoor verantwoordelijk zijn moeten de basensequentie kunnen uitlezen. Hiertoe moet het DNA plaatselijk even worden doorgeknipt (oaranje pijlen op de foto) om zodoende tijdelijk te kunnen worden ontwonden. Door dit ontwinden van het DNA ontstaan torsiekrachten in het DNA die groter worden naarmate de celdeling voortschrijdt. Deze krachten kunnen het proces van celdeling vertragen en onder bepaalde omstandigheden zelfs stoppen. Het zijn deze torsiekrachten in het DNA die het enzym topoisomerase IB kan verlichten (o.a. onderzoekers van de Delftse Universiteit hebben hiernaar baanbrekend werk verricht).


Het DNA is te vergelijken met kluwen garen. Als de cel zich moet delen of wanneer er eiwitten moeten worden aangemaakt, moet het DNA even worden ontrafeld. Het topoisonerase I enzym zorgt voor breuken waardoor het DNA makkelijker kan worden ontrafeld en uitgelezen. Irinotecan is een medicijn dat het enzym topo-isomerase I remt waardoor de ontstane DNA-breuken niet meer kunnen worden hersteld, hetgeen uiteindelijk resulteert in celdood.Onderaan de pagina vindt U een algemeen over zicht van de bijwerkingen per medicijn. Als u meer wilt lezen klik dan hier.

Bijwerking: 5-FU/LV CAP OX IRI
Irritatie of Ontsteking mondslijmvlies + + ++ +
Smaakverandering + + + +
Verminderde eetlust, misselijkheid, braken ++ + ++ ++
Buikklachten Maagkrampen   ++ ++ +
Diarree ++ ++ ++ ++
Obstipatie (hardlijvigheid)     ++ +
         
Tijdelijke haaruitval of dunner haar ++ + ++ ++
Huidafwijkingen, droge huid, sneller verbranden in de zon ++ + + +/-
Nagelveranderingen + + +  
         
Remming beenmerg:        
Verhoogde vatbaarheid voor infecties door afname witte bloedcellen, koorts + (bij aanvang) + ++ ++
Bloedarmoede door afname rode bloedcellen + + ++ ++
Verhoogde bloedingsneiging door afname bloedplaatjes, oa bloedneus + (bij aanvang) + ++ ++
         
Transpireren     + +/-
Overtollig speeksel       +
Droge mond ++ +    
Prikkelende handen en voeten +/- + ++  
Branderige / tranende ogen + + + +
Gele verkleuring van huid en ogen   + +  
Vermoeidheid, minder energie + ++ ++ +
Hartklachten (pijn op borst) +/- +/- +  
Hoofdpijn + + ++  
Duizeligheid     + +
Stemmingswisseling, depressie     +  

Terug naar boven