Prognostische testen borstkanker

Prognose bepaling aan de hand van het genetisch profiel van de borstkanker: Genprofiel testen

Het nut van eventuele aanvullende chemotherapie kan ook met behulp van een nieuw type test worden bepaald. In plaats van de keuze om wel of geen aanvullende chemotherapie alleen te baseren op basis van de klassieke tumorkenmerken (tumorgrootte, lymfeklieruitzaaiingen, hormoonreceptorstatus, HER2neu, gradering) wordt er gekeken naar het gen-expressieprofiel van de tumor van de individuele patiënt.

Extra informatie

Het erfelijke materiaal zit opgeslagen in het DNA in elke kern van een cel in het lichaam (figuur rechts). Een gen is een specifieke regeleenheid in het DNA en verantwoordelijk voor het aansturen een specifieke functie van de cel.

De gekleurde staafjes op de figuur stellen de 4 verschillende eiwitten voor. De informatie is af te leiden aan de volgorde van de eiwitten alsook de lengte van een traject (bv 1000 eiwitten op een rij) (vergelijk de "0" en "1" in de computertaal).


Informatie wordt door middel van een speciaal boodschapper-eiwit (messenger-RNA) doorgegeven (= transcriptie) vanuit de celkern naar andere delen van de cel. Het messenger-RNA is kopie eiwit van stukje DNA (groene streng in figuur rechts).

Dit messenger-RNA zou je kunnen vergelijken met een SMSje vanuit het DNA in de celkern naar produktie-eenheden in de cel. De hoeveelheid messenger_RNA zegt iets over de activiteit (= expressie) van bepaalde onderdelen (genen) van het DNA (= gen-expressie).
Deze nieuwe tests meten de mate van expressie van bepaalde genen (regel-units in het DNA) van de borstkanker van de specifieke patiënt. Elke cel, dus ook borstkankercel, wordt aangestuurd door informatie vanuit de genen in het DNA. Door onderzoek is vast komen te staan dat van de vele tienduizenden genen in het DNA van een borstkankercel een relatief kleine groep genen verantwoordelijk lijkt te zijn voor het al of niet ontwikkelen van uitzaaiingen elders in het lichaam.




Gen-activiteit / Gen-expressie

Het ontwikkelen van uitzaaiingen lijkt onder andere te berusten op het slecht/ongecontroleerd functioneren van genen die verantwoordelijk zijn voor diverse regelprocessen van de cel: bijvoorbeeld het aansturen van celgroei/aanmaken van nieuwe bloedvaatjes etc. Sommige genen verantwoordelijk voor groei zijn "super-actief" (hoge expressie) en andere genen die de celgroei onder controle houden zijn minder actief of "slapend" (lage expressie). Het gevolg hiervan is dat de weefsel groei ongecontroleerd kan plaatsvinden. De balans tussen deze verschillende genen houdt waarschijnlijk verband met de activiteit van een bepaalde borstkanker en de neiging tot uitzaaiing. Deze ontregeling kan onder andere komen door spontane veranderingen in het DNA in de celkern (zoals bijvoorbeeld een mutatie) waarvan de oorzaak tot op heden meestal onbekend is.

Op diverse plaatsen in de wereld wordt baanbrekend onderzoek op dit terrein verricht wat zeer tijdrovend en kostbaar is. Men zoekt in de borstkankercellen naar een combinatie van de expressie van een aantal genen waarmee een voorspelling zou kunnen worden gedaan over de kans dat de tumor kan terugkomen. Het doel is om op deze wijze het persoonlijke risicoprofiel op terugkeer van de borstkanker nog nauwkeuriger te voorspellen. Als je daar iets meer over kan zeggen zou je vervolgens een uitspraak kunnen doen of het toedienen van bijvoorbeeld aanvullende chemotherapie nuttig kan zijn of wellicht overbodig.

Door diverse onderzoeksgroepen in de wereld zijn verschillende combinaties van genen beschreven (b.v. 21-genen profiel, 70-genen profiel). De uitslagen hiervan zijn niet altijd vergelijkbaar omdat ze zijn ontwikkeld vanuit verschillende patiëntengroepen met verschillende tumorkenmerken en waarbij de genensets niet volledig overlappen. Het 21-genen profiel en de daaruit ontwikkelde Recurrence Score is verkrijgbaar onder de naam Oncotype DX®. In Nederland wordt de test meestal vergoed door de ziektekostenverzekeraar. Het is raadzaam om dat van te voren te controleren. De 70-genen test is verkrijgbaar onder de naam MammaPrint®. Zij wordt in Nederland vergoed door meeste ziektekostenverzekeraars.

Hieronder worden de twee meest bekende genexpressie profieltesten nader toegelicht:

Het 70 genen profiel: MammaPrint

In Amsterdam heeft een groep wetenschappers het DNA van zorgvuldig bewaard borstkankerweefsel van een groep van 78 patiënten (jonger dan 55 jaar met tumoren kleiner dan 5 cm en zonder lymfeklier uitzaaiingen), die in het verleden niet waren behandeld met aanvullende chemotherapie, diepgaand onderzocht. Bij 34 van deze patiënten waren binnen 5 jaar na behandeling uitzaaiingen elders in het lichaam ontstaan en bij 44 niet.

Bij de ontwikkeling van de MammaPrint gen-expressietest, werd aan de hand van een stukje tumor van alle 78 patiënten gekeken naar de activiteit van 70 specifieke genen om te voorspellen of de tumor terugkomt, en of chemotherapie noodzakelijk is. Hierbij werd ontdekt dat met deze 70 genen de uiteindelijke prognose van borstkanker vrij nauwkeurig kon worden voorspeld. Deze 70 genen werden geïdentificeerd uit een groep van 25.000 verschillende genen die in het borstkanker weefsel werden aangetroffen.

Van elke patiënt is dus een apart genexpressieprofiel opgesteld (horizontale lijn van gekleurde blokjes op bovenstaande figuur)(klik er op om te vergroten).

Op onderstaande figuur, een zogenoemde "heatmap", staan op de horizontale X-as alle 70 genen die betrokken zijn bij het wel of niet terugkomen van de borstkanker. De genexpressieprofielen van alle 78 borstkanker patiënten staan gerangschikt op de verticale Y-as op basis van de kans op een uitzaaiing. Elke gen krijgt een "stem" die vertelt of het risico op terugkomen hoog of laag is. Is een stipje rood, dan betekend dat dit gen "super-actief" is (= hogere expressie komt dan gemiddeld), en is de stip groen, dan is dat gen "slapend" (= lagere expressie). Bovenaan staat een genprofiel van een borstkanker met en laag risico en naarmate je meer naar onder gaat wordt het risico op uitzaaiingen groter.
Aan de hand van dit stippen patroon, de zogenaamde heatmap, wordt met hulp van een rekenmodel van alle 78 genexpressie uitkomsten samen bepaald waar het omslagpunt ligt tussen hoog en laag risico (op figuur: threshhold = drempel): Bij een hoog risico is het mogelijk verstandig om over te gaan op chemotherapie; bij een laag risico kan chemotherapie veilig achterwege gelaten worden.

Bent u patiënt en wilt u meer weten over de MammaPrint? Klik hier om verder te gaan……


Bent u professional en wilt u meer weten over de MammaPrint? Klik hier om verder te gaan……

Het 70 genen profiel, op de markt gebracht onder de naam MammaPrint, is in de loop der jaren herhaald getest op andere patiëntengroepen waarbij bij herhaling werd bevestigd dat de test goed onderscheid kan maken tussen een goede en een minder goede prognose. De klinische waarde van deze genetische test zit hem in het feit dat men zo wellicht patiënten kan selecteren waarbij de prognose dermate gunstig is (minder dan 5% kans op terugkeer binnen 5 jaar) dat de chemotherapie, die op basis van klassieke criteria zou kunnen worden overwogen, geen extra voordeel heeft.
Uiteindelijk is de test in een grote internationale studie vergeleken met een veelgebruikt Amerikaans voorspellingsmodel Adjuvant!Online (maakt gebruik van klassieke tumorkenmerken): de MINDACT-studie.
Deze studie was vooral opgezet om de volgende vraag te beantwoorden:
Kan de MammaPrint test borstkanker patiënten identificeren, die ondanks hoog risico factoren volgens Adjuvant!Online maar anderzijds een laag risico op uitzaaiing op basis van MammaPrint, waarbij veilig chemotherapie achterwege gelaten kan worden?
Het risico op terugkeer van de kanker werd bij patiënten dus zowel gescoord met deze test als met AdjuvantOnline waardoor er dus 2 adviezen waren: in de groep van patiënten met een tegenstrijdig advies (MammaPrint laag risico: advies geen chemotherapie versus AdjuvantOnline hoog risico: advies wel chemotherapie) bleek dat veilig was om het advies van de Mammaprint te volgen. Dit betekent dat bij ruim 46% van deze groep geen chemotherapie hoeft te worden gegeven. De bevindingen zijn zeer veelbelovend. Voor het AdjuvantOnline model wordt trouwens op dit moment gewerkt aan een nieuwe nauwkeurigere versie.



Het 21-genen profiel / de Oncotype Recurrence Score

In 2005 werd door een groep onderzoekers in de Verenigde Staten melding gemaakt van een set van 21 genen waarmee bij vrouwen met hormoongevoelige (ER+) borstkanker zonder lymfeklieruitzaaiingen een uitspraak kon worden gedaan over de kans op terugkeer (Eng.: recurrence) (bron: Paik S et al. NEJM 2004).

De genenset bestaat uit 16 genen, geselecteerd uit een groep van 250 tumorgenen aangetroffen in 447 patiënten, in combinatie met 5 "normale" genen die effecten van deze tumorgenen zouden kunnen neutraliseren. De mate waarin de tumorgenen overheersen geeft een maat van het risico op terugkeer binnen 10 jaar. Op deze wijze wordt een score berekend: de Recurrence Score (RS) (van laag = 0 tot hoog = 100). Een hogere score geeft aan dat de kans op terugkeer van de borstkanker groter is. Op basis van een achteraf berekening van deze score in relatie tot de uiteindelijke prognose van patiënten uit een groot Amerikaans onderzoek (NSABP B-14) werden drie prognose-categorieën gemaakt:

  • Low risk: Recurrence Score minder dan 18 : laag risico op terugkeer (gemiddeld 6,8 %) (spreiding 4 – 9,6 %)
  • Intermediate risk: Recurrence Score tussen 18 – 30: middelmatig risico op terugkeer (gemiddeld 14,3 %) (spreiding 8,3 – 20,3 %)
  • High Risk: Recurrence Score hoger dan 30: hoog risico op terugkeer (gemiddeld 30,5 %) (spreiding 23,6 – 37,4 %)

Achtergrond informatie

In onderstaande grafiek kan afhankelijk van de Recurrence Score bij benadering het risico op terugkeer van de ziekte worden afgelezen. (de stippellijnen geven de spreiding aan: het betrouwbaarheidsinterval: het gebied waarvan we met een zekere mate van betrouwbaarheid kunnen zeggen dat de score daarbinnen zal liggen).

Ter illustratie een fictieve patiënte met een berekende Recurrence Score van 10 (verticale groene pijl): de kans op uitzaaiingen binnen 10 jaar is ongeveer 7% (horizontale groene pijl).

recurrence_score_oncotype_dx


Als deze test als uitslag een "laag risico" oplevert wil dat zeggen dat de kans op terugkeer bij die specifieke patiënt zeer klein is maar niet 0. Een hoge Recurrence Score (lett.: “Terugkeer Score”) daarentegen geeft aan dat die specifieke borstkanker bij die patiënt een hoge kans heeft om binnen 10 jaar terug te komen in de vorm van een uitzaaiing.

In het laatste geval zou het dus zinvol zijn om naast de hormonale therapie ook chemotherapie voor te schrijven met als doel om de terugkeerkansen te verkleinen.

Naast het feit dat aan de hand van de uitkomst van de Recurrence Score een uitspraak kan worden gedaan over de kans op terugkeer (prognose) is ook gekeken of men met de score uitslag een voorspelling zou kunnen doen of de toevoeging van chemotherapie in dat geval ook daadwerkelijk zinvol is (voorspellende waarde).

Afgelopen decennia zijn er vele vergelijkende onderzoeken (Eng.: trials) uitgevoerd waarbij de prognose (i.e. wel of geen uitzaaiingen/overlijden) in groepen patiënten die met verschillende medicijnen waren behandeld zijn vergeleken (bv. wel of geen chemotherapie). Om de duizenden verschillende onderzoeken uit elkaar te houden heeft elke grote studie een eigen naam en of nummer.

Bij patiënten die hadden deelgenomen aan een vergelijkende studie, waarbij aan groepen patienten naast hormonale therapie wel/geen extra chemotherapie werd voorgeschreven (NSABP B-20 studie), kon door middel van nieuwe technieken tumorweefsel achteraf genetisch worden onderzocht. Bij diegenen met een achteraf berekende hoge Recurrence Score (RS) en waarbij een bepaalde chemotherapie was toegediend bleek dat er minder vaak sprake was van terugkeer van de borstkanker in vergelijking met patiënten met een hoge RS waarbij geen extra chemotherapie was toegediend: bij patiënten met een achteraf bepaalde hoge RS zag men dat door toevoeging van chemotherapie ruim 25% minder uitzaaiingen waren opgetreden (grafiek onder rechts).

recurrence_score_low_paik_2006

Recurrence_score_high_Paik_2006_b


Op de linker grafiek ziet u de resultaten van 2 patiëntengroepen (blauw en rood) met beide lage Recurrence Scores:

  • Op de verticale as (Y-as) het actuele percentage patiënten waarbij zich in de loop der jaren (vervolgd 12 jaar vanaf begin) GEEN uitzaaiingen ontwikkelde; in den beginne is 100% van de patienten zonder uitzaaiingen; naarmate er zich uitzaaiingen ontwikkelen daalt het precentage patienten dat nog “schoon” en ZONDER een uitzaaiing is
  • de blauwe lijn zijn de patiënten die met zowel hormonale therapie (tamoxifen) EN chemotherapie waren behandeld
  • de rode stippellijn de patiënten die ALLEEN met hormonale therapie (tamoxifen) waren behandeld

De lijnen lopen op de linker grafiek nagenoeg parallel : dwz dat er geen verschil in het percentage uitzaaiingen is ondanks het feit dat ze verschillend zijn behandeld: In patiënten met een achteraf berekende lage RS (dus lage kans op terugkeer) had de extra chemotherapie nauwelijks enige waarde in het verder verkleinen van de kans op terugkeer (minder dan 2%). (Bron: Paik S et al. JCO 2006).

Op de rechter grafiek de resultaten van 2 patiëntengroepen (blauw en rood) met beide hoge Recurrence Scores:

De lijnen lopen sterk uiteen waarbij in de blauwe patiëntengroep veel minder vaak (ruim 25% minder) uitzaaiingen zijn opgetreden dan in de rode groep die alleen met hormonale therapie was behandeld. In deze patiënten, allen met een achteraf berekende hoge RS (dus hoge kans op terugkeer), had de extra chemotherapie een grote waarde in het verder verkleinen van de kans op terugkeer. (Bron: Paik S et al. JCO 2006).

Het risico op terugkeer bij een zeer lage RS (lager dan 18) is kennelijk dermate laag dat het wellicht niet zo zinvol is om deze patiënten chemotherapie voor te schrijven. Omgekeerd wil een hoger risico niet zeggen dat de tumor altijd terugkomt. In het laatste geval kan het echter wel zinvol zijn om aanvullende medicijnen te geven (chemotherapie) om zodoende te trachten de kans op terugkeer te verkleinen.

Ook in situaties waarbij men normaliter de toevoeging van extra chemotherapie als vanzelfsprekend ervaart, i.e. 1-3 uitzaaiingen in de okselklieren, blijkt dit wellicht met name zinvol bij de patiënten met een hoge RS (reductie van kans op terugkeer van 55% naar ongeveer 40%. (Bron: Albain KS et al. Lancet Oncology 2009)).


Genetische profilering in de praktijk

Op dit moment zijn er diverse genetische profielen in de omloop waarvan het 70 genen profiel (MammaPrint®) en het 21 genen profiel-Recurrence Score (Oncotype DX®) de meeste bekende zijn. In de toekomst zullen er nog vele nieuwe volgen. Beide testst zijn niet vergelijkbaar omdat ze ontwikkeld zijn met een verschillend aantal genen en bovendien weinig tot geen overlappende genen gebruiken. Het is dus kennelijk mogelijk om uitspraken te doen over toekomstig gedrag van een borstkanker aan de hand van verschillende genensets.

In tegenstelling tot de hierboven eerst vermelde Oncotype DX® test geeft de MammaPrint® een "hoog" of "laag" risico uitslag zonder een score met de mate van oplopend risico. Recentelijk is hier een geringe aanpassing op verricht waarbij het resultaat op een schaalverdeling wordt aangegeven (weerspiegelt een gebied van uiterste waarden waarvan we met een zekere mate van betrouwbaarheid kunnen zeggen dat de uitslag daarbinnen zal liggen: het betrouwbaarheidsinterval).

In geval van een genetische risicoprofilering met behulp van MammaPrint® betekent de uitslag "laag risico" dat zonder aanvullende medicamenteuze therapie de kans op uitzaaiingen binnen 10 jaar naar beneden bijgesteld zou kunnen worden en in geval van "hoog risico" naar boven bijgesteld.

Het lijkt erop dat deze testen de inschatting van het individuele risico op uitzaaiingen verder kunnen verbeteren. Aan de Oncotype DX® test uitslag kan waarschijnlijk ook een voorspellende waarde worden ontleend over het te verwachten nut van aanvullende chemotherapie naast de hormonale therapie.

Naast de relatief korte ervaring zit de moeilijkheid van het interpreteren van de geclaimde succesvolle resultaten onder andere ook in het gegeven dat verschillende onderzoeksgroepen veelal verschillende genen aanwijzen waarbij er maar een beperkte overlap is. Dit kan veelal verklaard worden doordat meerdere genen bij eenzelfde proces betrokken zijn, dat nodig is voor uitzaaiing. De ene onderzoeksgroep gebruikt dan het ene gen als marker van het proces, de andere onderzoeksgroep weer een ander gen.

Deze genetische tests kunnen de risico inschatting, die aan de hand van klassieke criteria gemaakt wordt, nuanceren. De prognose kan zo iets gunstiger, of iets ongunstiger uitpakken door toevoeging van de Oncotype DX® of MammaPrint® uitslag. Dit is met name nuttig in situaties waar getwijfeld wordt over de toegevoegde waarde van aanvullende chemotherapie.

Deze tests hebben waarschijnlijk de grootste waarde voor patiënten met hormoongevoelige (ER-positieve) HER2-negatieve borstkanker zonder uitzaaiingen in de oksellymfeklieren (ER+ Her2- No). De Oncotype DX® is alleen te gebruiken bij patienten met hormoongevoelige tumoren.

Patiënten met een lage Recurrence Score zou mogelijkerwijs chemotherapie kunnen worden onthouden. Patiënten met een hoge score zouden wellicht wel baat hebben bij behandeling met chemotherapie.

Zowel voor de 21-genen Recurrence Score (Oncotype DX®) als het 70-genen profiel MammaPrint® lopen een grote onderzoeken met als doel om aan te tonen dat wellicht niet alle patiënten baat hebben van de geadviseerde chemotherapie op basis van klassieke criteria.

In het gezaghebbende medisch tijdschrift New England Journal of Medicine en Journal of Clinical Oncology zijn van beide testen reeds enkele publicaties verschenen die hoopvol zijn maar anderzijds ook kritisch worden bekeken door anderen: Oncotype DX®: (TailoRx, Plan B), MammaPrint (MINDACT).

Patiënten die vragen hebben of meer informatie wensen over de verschillende beschikbare testen, dienen hun medisch specialist (b.v. medisch oncoloog en/of mammachirurg) te consulteren. Uiteindelijk zijn zij het best in staat om samen met u te bepalen of u voor deze test in aanmerking komt, of deze test zinvol is voor u en of er geen goedkopere alternatieve weefselonderzoeken zijn.

Terug naar boven