Uitzaaiingen in botten

Uitzaaiingen van borstkanker in het skelet: Is er een rol voor bisfosfonaten?

Inleiding

Deze pagina geeft algemene informatie over het ontstaan van uitzaaiingen in de botten als gevolg van borstkanker. U vindt hier informatie over waarom botten voorkeursplaatsen kunnen zijn voor het uitgroeien van losse borstkankercellen tot echte uitzaaiingen (botmetastasen).

Tevens wordt ingegaan op de rol van bisfosfonaten als medicijn ter behandeling van reeds bestaande botmetastasen (afremmen, maar niet definitief genezen) en enkele suggesties dat deze medicijnen bij sommige patiënten heel misschien een rol zouden kunnen gaan spelen in de preventie van botmetastasen. Resultaten van recente medische onderzoeken zullen hierbij ook worden toegelicht zodat u weet wat voor nieuwe ontwikkelingen plaatsvinden. U dient zich echter zeer goed te realiseren dat resultaten van onderzoeken nog veel te weinig bewijzend zijn om algehele toepassing in de kliniek te rechtvaardigen.

U dient zich goed te realiseren dat de geboden informatie met de grootst mogelijke zorgvuldigheid is opgesteld. Echter met name over de rol van de preventieve behandeling bestaat in de medische wereld nog geen eensluidende mening/advies en veel discussie over de voor- en nadelen. Uw behandelaar zal in samenspraak met u beslissen of de toediening van bisfosfonaten zinvol is. U kunt derhalve geen rechten ontlenen aan de hieronder geboden informatie.

Aangezien bisfosfonaten vooral worden voorgeschreven bij patiënten met botontkalking (osteoporose) zal een ook dit onderwerp hier nader worden toegelicht voor zover van toepassing in het kader van de behandeling van borstkanker.

Botstructuur

botstructuur

Een bot bestaat uit een harde schil (1) van corticaal/compact botweefsel (zie figuur rechts). Hier binnen bevindt zich het zogenaamde spongieus botweefsel (2) dat is opgebouwd uit miljoenen kleine botbalkjes. . In de holle ruimtes tussen botbalkjes bevindt zich het beenmerg (3) waar rode en witte bloedcellen worden gemaakt. De hoeveelheid beenmerg is wisselend per skeletdeel en het is vooral aanwezig in het bekken, de wervels , het borstbeen en de grote pijpbeenderen (b.v. bovenbeen). Het botweefsel heeft zijn eigen bloedvaten (4) en wordt omgeven door een sterk botvlies (periost 5).


tribune monacospongieus bot


De opbouw van het spongieus bot (foto rechts) is vergelijkbaar met een complex steigerwerk zoals te zien op bijgaande foto links genomen onder een grote publiekstribune

Botweefsel kan aangroeien bijvoorbeeld na een botbreuk of bij verandering van belasting. In het laatste geval zullen botbalkjes worden afgebroken en opnieuw in een andere richting/wijze worden opgebouwd. Het botweefsel is dus een dynamisch geheel met continue aanpassingen aan de nieuwe situatie. Bijvoorbeeld indien iemand lang het ziekbed moet houden en dus minder vaak rechtop mag/kan lopen worden botbalkjes afgebroken en opnieuw in een andere richting opgebouwd om de krachten beter op te vangen en te verdelen.


osteoclast

In het bot zijn twee typen cellen verantwoordelijk voor de afbraak en wederopbouw van botweefsel : de osteoblasten zorgen voor botaanmaak en de osteoclasten voor de botafbraak (osteoclasten zou je kunnen vergelijken met een soort “Packman” van de allereerste generatie computerspelletjes van ruim 25 jaar geleden). Beide cellen houden elkaar in een normale situatie in evenwicht. Bij botafbraak en wederopbouw komen veel groeifactoren vrij die het proces stimuleren.

Op de figuur rechts een schematische weergave van een osteoclast (groene cel) die het bot (bruin) als het ware oplost (witte zone).


Ontstaan van botmetastasen

spongiosa wervel

Bij een ruim een derde deel van de patiënten met borstkanker zwerven losse borstkankercellen via bloed en lymfe door het lichaam. Deze cellen kun je niet aantonen met het standaard bloedonderzoek of met röntgenfoto’s. Gelukkig wordt het overgrote deel van deze cellen weggevangen en opgeruimd door de witte bloedcellen die onderdeel uitmaken van uw natuurlijk afweersysteem.

Cellen die circuleren door het bloed kunnen, nadat ze het hart zijn gepasseerd, blijven steken in kleine haarvaatjes van de longen of de lever en in sommige gevallen later uitgroeien tot actieve metastasen. Deze cellen kunnen daarnaast ook verstrikt raken in het beenmerg van bijvoorbeeld wervels (figuur) alwaar ze blijven plakken aan kleine botbalkjes van het spongieus bot. Of deze cellen ooit zullen uitgroeien tot metastasen hangt onder andere af van het feit of de cel hier een goede voedingsbodem vindt, de groeipotentie van de borstkankercel, de aanwezigheid van groeifactoren in het weefselvocht en vele andere vaak onbekende factoren. Net zoals een op de grond gevallen eikel niet altijd uitgroeit tot een volwassen eikenboom zo zal een borstkankercel niet altijd uitgroeien tot een metastase ook al kunnen de omstandigheden nog zo gunstig zijn.


(Achtergrondinformatie: aanbevolen voor diegenen die iets extra’s willen weten)

Bisfosfonaten: Medicijnen die invloed uitoefenen op vermindering van de botafbraak: gebruik bij osteoporose (botontkalking).

Bij vrouwen na de overgang daalt de productie van vrouwelijke hormonen, i.e. het oestradiol, aanzienlijk omdat de eierstokken ophouden met productie van grote hoeveelheden oestrogeen. Afname van de oestrogeenspiegels leidt aanvankelijk tot een scala van klachten die bekend staan onder de term “overgangsklachten” waaronder opvliegers, stemmingsveranderingen, verminderd libido en opvliegers. Laattijdigere effecten zijn o.a. gewichtstoename en een vermindering van het kalkgehalte in het botweefsel. Met het ouder worden neemt eveneens het mineraalgehalte, o.a. kalk, van botten af. Hierdoor worden botten brozer en kunnen na een val makkelijker breken. Bij een ernstige botontkalking spreekt men van osteoporose. Om dit tegen te gaan wordt aangeraden om dagelijks melkproducten (kaas, melk, yoghurt etc.) te gebruiken waardoor voldoende kalk (calcium) inname en regelmatig in de zon te zitten (Vitamine D3 productie in de huid) en veel te bewegen.

Bij onvoldoende herstel van het kalk/mineraalgehalte van het bot of bij forse tekorten kan er extra kalk en vitamine D worden voorgeschreven om dagelijks in te nemen bijvoorbeeld in tabletvorm.

Bij osteoporose worden tevens medicijnen voorgeschreven die de activiteit van de osteclasten afremmen waardoor minder botafbraak en behoud van de botsterkte: de zgn. “bisfosfonaten”: i.e. alendronaat.

bisfosfonaat

Het bisfosfonaatmolecuul bestaat uit een centraal koolstof (C )atoom. Een koolstof atoom heeft vier verbindingspunten en samen vormt dit een tetraëder (zie figuur).

Aan 2 van die punten zit een fosfor (P) atoom waardoor een P-C-P (2 fosfor en 1 koolstof atoom) structuur ontstaat. Aan de 2 overige punten (R1 en R2) zitten 2 zijketens die de specifieke eigenschappen van het bisfosfonaatmolecuul bepalen. Aan het koolstof (C) atoom zit meestal aan de ene kant (R1) een OH-groep en aan de andere kant (R2) een zijketen die of chloor of een aminogroep (N) bevat.

De 2 fosforgroepen samen met de R1 zijketen bepalen de hoge affiniteit voor Ca++ moleculen (bindt vrijkomend calcium aan zich), de R2 keten bepaalt het anti-botafbraak effect. Door research en laboratoriumtesten met verbeteringen aan de aminogroep bevattende R2 keten (N-bisfosfonaten) zijn er steeds nieuwere bisfosfonaten ontwikkeld die nog effectiever zijn in de bestrijding van botafbraak door osteoclasten.


Aanvullend onderzoek naar botontkalking en algehele botsterkte: Botdichtheidsmeting (DEXA-scan)

Botontkalking ontstaat met het stijgen van de leeftijd en wil zeggen dat de botten ‘brozer’ worden. Dat is een normaal proces. Echter bij sommige mensen worden de botten erg breekbaar. We spreken dan van botontkalking of osteoporose.

Bij botontkalking of osteoporose neemt de botdichtheid langzaam maar zeker af. In eerste instantie merkt u daar niets van, maar naar mate de botten poreuzer worden kunnen er allerlei klachten ontstaan. Bijvoorbeeld pijn in de botten. Een ander gevolg van botontkalking is dat de botten sneller breken. Bij een kleine belasting of een val kan er al een botbreuk ontstaan. Patiënten die een botbreuk hebben mogen het gebroken bot een tijd niet gebruiken wat op zijn beurt weer kan leiden tot verdere botontkalking.

dexa scan

Een onderzoek naar mogelijke botontkalking wordt verricht door middel van een speciale scan waarbij het mineralengehalte (BMD: Bone Mineral Density) van uw bot door middel van nauwkeurige botdichtheidsmeting worden berekend: DEXA-scan (zie foto rechts). Dit onderzoek is niet belastend en pijnloos.
Door middel van een Röntgenfoto van u lendenwervels en van uw heup berekent de computer het kalkgehalte van de botten (linker gele pijl).
Vervolgens wordt uit de foto’s berekend wat het mineraalgehalte van uw bot is op 2 plaatsen welke, naarmate de leeftijd vordert, in de regel een hoger risicio lopen op een breuk (heup en wervel). De uitslag van uw "kalk-gehalte" wordt weergegeven als BMD (Bot-Mineraal_Dichtheid) in gram/cm2 en weergegeven in als een punt in de grafiek rechts.
Daarnaast wordt gemeten in hoeverre uw "bot-sterkte" afwijkt van een 20-jarige(uitgedrukt in T-score) en met het gemiddelde van uw leeftijdsgenoten (uitgedrukt in Z-score). De uitslag kan alsvogt luiden:

  • Normale botdichtheid (grijze band op de foto aangegeven met groene pijl; merk op dat de botsterkte bij iedereen afneemt naarmate de leeftijd vordert: de grijze band daalt iets)
  • Verminderde botdichtheid (osteopenie) (T score tussen -1 en -2,5) (zwarte band op de foto)
  • Botontkalking (osteoporose) (T score minder dan -2,5) (witte zone onder de zwarte band aangegeven met rode pijl)

Botafbraak door uitzaaiingen in het bot

De prognose voor borstkanker door betere behandelingen wordt steeds beter (10 jaars overlevingskansen meer dan 75% in het algemeen).
Bij patiënten die helaas toch uitzaaiingen krijgen, blijkt het botweefsel een van de meest frequente plaatsen te zijn waar dit kan voorkomen (bv. wervels, bekken, lange pijpbeenderen). Bij ruim 80% van de patiënten die uitzaaiingen krijgen zijn er ook botmetastasen. Indien borstkanker binnen 5 jaar onverhoopt toch terugkomt is er in meer dan 35% van de gevallen sprake van botmetastasen.

Klachten die kunnen duiden op het bestaan van botmetastasen zijn bijvoorbeeld pijnklachten die zeurend van karakter zijn en meer dan 2 maanden aanhouden, niet zijn terug te brengen op vooraf bestaande slijtage/overbelasting/een trauma en ook niet verdwijnen na bijvoorbeeld een korte fysiotherapie behandeling. Soms komen ze pas aan het licht op het moment dat men plots iets breekt bij een klein ongelukje waarbij je normaliter geen botbreuk zou verwachten (pathologische fractuur).

Vroegtijdige opsporing van uitzaaiingen voordat ze klachten geven heeft, hoe gek dit ook mag klinken, geen nut aangezien een eventuele vroegtijdigere behandeling uiteindelijk geen echte verlenging van het leven geeft. Bij klachten daarentegen is het wel zinvol om een behandeling te starten om complicaties (botbreuk, zenuwbeklemming door wervelaantasting) te voorkomen. Hierbij kan worden gedacht aan bestraling of aan het preventief verstevigen van het bot door middel van operatie waarbij het inbrengen van een mergpen of plaat en schroeven.

Aangezien het botweefsel een dynamisch geheel is van continue botafbraak en botaanmaak circuleren hier veel groeifactoren en andere celgroei stimulerende stoffen, cytokines. Dit vormt een gunstige voedingsbodem voor mogelijke circulerende borstkankercellen. Borstkankercellen zelf, voor zover ze niet zijn gedood door chemotherapie, kunnen ook diverse stoffen uitscheiden die botafbraak kunnen stimuleren waardoor de hoeveelheid groeifactoren verder toeneemt. Op deze wijze kunnen ze voor zichzelf de omstandigheden om op een later tijdstip te kunnen uitgroeien tot botmetastasen gunstiger maken.

Informatie voor diegenen die iets extra’s willen weten: Hoe werken bisfosfonaten?

Hoe bisfosfonaten precies werken is niet geheel bekend. Door vele tests en experimenten in onderzoekslaboratoria zijn er ideeën ontstaan over de mogelijke werking van bisfosfonaten bij de bestrijding en mogelijkerwijs de preventie van botmetastasen. Men denkt hierbij aan 2 verschillende werkingsmechanismen die naast elkaar zouden kunnen optreden. Voor de zogenaamde (N-bisfosfonaten) zoals zoledroninezuur, ibandroninezuur en pamidroninezuur, geldt dat zij mogelijk zowel een indirecte als een directe invloed hebben op de ontwikkeling van uitzaaiingen in de botten; zij maken dat het bot een minder geschikte plek is voor borstkankercellen om uit te groeien maar zouden daarnaast ook direct de groei van deze cellen kunnen afremmen.

Behandeling van botmetastasen en complicaties veroorzaakt door deze botmetastasen

Botmetastasen ten gevolge van uitgezaaide borstkanker zorgen voor verhoogde botafbraak. Hierdoor komt veel calcium (kalk) vrij waardoor het kalkgehalte in het bloed sterk stijgt: hypercalciëmie. Bij zeer sterk verhoogd calciumgehalte in het bloed kan dit aanleiding geven tot b.v nierstenen, buikkrampen , misselijkheid, vermoeidheid, alvleesklierontsteking en/of hartritmestoornissen.

Doordat botmetastasen willen uitgroeien in botweefsel wat zich niet makkelijk opzij laat drukken stijgt de weefseldruk in het bot. Daarnaast kan een uitzaaiing het botvlies dat zich rond het bot bevindt van binnenuit prikkelen. Hierdoor kunnen pijnklachten ontstaan.

Men maakt onderscheid tussen 2 typen botuitzaaiingen:

  1. verkalkende botuitzaaiingen: pijnlijk maar geen risico op botbreuk
  2. ontkalkende botuitzaaiingen: verraderlijk, geven meestal geen pijnklachten maar wel risico op plotse spontane botbreuk

Bot dat is aangetast door uitzaaiingen verliest zijn stevigheid en kan soms bij een zeer geringe belasting al breken, b.v. de bovenarm bij het rechtop komen staan vanuit de stoel waar de patiënte zich afzet. Dit soort botbreuken staan bekend als “pathologische fracturen”. Bij pijnklachten ter hoogte van de ruggenwervels is het raadzaam om nader onderzoek te doen om botmetastasen uit te sluiten. Pathologische fracturen van wervels kunnen soms inklemming van zenuwen veroorzaken waarvoor een snelle bestraling noodzakelijk is.

Behandeling is afhankelijk van de ernst van de verschijnselen:

  • Botbreuk: operatie waarbij stabilisatie met een pen of plaat en schroeven en nabestraling
  • Botmetastasen met dreigende botbreuk : operatie waarbij stabilisatie met een pen of plaat en schroeven en nabestraling
  • Pijnlijke botmetastasen zonder breukrisico: bestraling
  • Ter voorkoming van botcomplicaties en fracturen gerelateerd aan uitzaaiingen van borstkanker in het bot: bisfosfonaten

Door behandeling met bisfosfonaten wordt het optreden van bovengenoemde complicaties door botmetastasen met ongeveer een derde verminderd. Tevens wordt de periode tot een eventuele volgende complicatie met een aantal maanden verlengd. De voornaamste redenen voor het toedienen van bisfosfonaten in dit geval is het voorkómen van pijnklachten door de groei van de botmetastasen af te remmen. Hierdoor verbetert de kwaliteit van leven. Bisfosfonaten, worden in dit soort situaties meestal via een infuus toegediend hetgeen meestal een korte ziekenhuisopname (dagopname) nodig maakt.

De bijwerkingen zijn in de regel mild. Ongeveer een derde van de patiënten ervaart een acute reactie binnen 2 dagen na toediening van intraveneuze bisfosfonaten, die na 24 tot 48 uur verdwenen is, bestaande uit koorts, griepachtige verschijnselen en botpijn. Bisfosfonaten in tabletvorm kunnen met name klachten geven van het maagdarmstelsel geven (misselijkheid, buikpijn, irritatie van de slokdarm).

Een zeer zeldzame maar wel heel ernstige bijwerking is ernstige botschade (osteonecrose) aan de kaak na tandheelkundige ingrepen, b.v plaatsing van een kroon. Indien de tijd het toelaat is het raadzaam om het gebit van te voren te laten behandelen door uw tandarts indien er sprake is van ernstige cariës of andersoortige tandheelkundige aandoeningen.

De richtlijn voor behandeling van borstkanker vermeld dat het op dit moment nog onduidelijk is op welk moment men het beste met de behandeling kan starten. Daarnaast is onbekend wat de optimale dosis en duur van de behandeling met bisfosfonaten is. Vooralsnog wordt aanbevolen te starten zodra botafbraak door botmetastasen is aangetoond en met de behandeling door te gaan tot zolang de algehele conditie van de patiënte dit toelaat en de kwaliteit van leven door andere afwijkingen niet reeds ernstig achteruit is gegaan.

Nieuwe ontwikkelingen:

Zou een adjuvante (aanvullende) therapie met bisfosfonaten botmetastasen kunnen voorkomen??

Van bisfosfonaten die in de bloedbaan komen via het maagdarmstelsel of via infuus verlaat ruim de helft het lichaam weer via de urine. De rest verzamelt zich voornamelijk in het skelet, met name in gebieden met veel botafbraak en wederopbouw zoals op plaatsen waar zich botmetastasen ontwikkelen. Actieve osteoclasten, die betrokken zijn bij de door botmetastasen geactiveerde botafbraak nemen deze bisfosfonaten op in hun eigen cel waardoor ze afsterven en het proces van botafbraak wordt afgeremd.

Er zijn in de afgelopen 25 jaar verschillende studies bij patiënten uitgevoerd waarbij verschillende soorten bisfosfonaten werden voorgeschreven om te onderzoeken of hiermee het ontstaan van botmetastasen bij borstkanker kon worden voorkómen. Uiteindelijk zou dit dan moeten leiden tot een verbetering van de prognose (minder terugkeer van de ziekte; minder sterfte ten gevolge van de ziekte).

Studies naar de effecten van pamidronaat en clodrodronaat (geen N-BP) laten geen of tegenstrijdige resultaten zien. De eerste resultaten van een grote nog lopende studie bij meer dan 3000 vrouwen in de USA (NSABP-34) die clodronaat kregen toegediend, laten in het algemeen geen beschermend effect zien maar wel een suggestie dat het bij vrouwen boven de 50 jaar mogelijk effectief zou kunnen zijn (gepubliceerd in het gezaghebbend tijdschrift Lancet Oncology 2012). Voor u als patiënt kan hieruit geen betrouwbaar behandeladvies worden afgeleid.

Intussen zijn er zijn meerdere studies gepubliceerd, en ook onderweg, met meer potente, nieuwere N-BPs, waaronder ibandronaat en zoledronaat, om te onderzoeken of hiermee het ontstaan van botmetastasen kan worden verhinderd. Ook hier zijn de resultaten niet eensluidend. In 2009 werden hoopvolle resultaten gemeld door een Oostenrijkse studie (ABCSG-12) waarbij toevoeging van zoledronaat aan de anti-hormonale therapie bij patiënten met borstkanker leidt tot minder botmetastasen) maar ook een vermindering van het ontstaan van uitzaaiingen elders in het lichaam alsook een betere overleving na ruim zes jaar controle. Vergeljkbare resultaten worden gerapporteerd in een studie waarbij het vroegtijdig starten van zoledronaat een betere bescherming lijkt te geven tegen terugkeer van de ziektein vergelijking met een laattijdige start (ZO-FAST studie). In deze laatstgenoemde studie wordt echter geen verbetering van de overlevingskansen gemeld. Een derde grote studie met zoledronaat meldt geen beschermend effect noch wat betreft de terugkeer van de ziekte noch wat betreft de overlevingskansen (AZURE studie). Zowel in de eerste als in de laatste studie zijn echter aanwijzingen dat het zoledronaat misschien effectief zou kunnen zijn bij vrouwen die al wat langer in de overgang zijn in tegenstelling die op het moment van diagnose en behandeling nog menstrueren.

Echter men moet oppassen om daar te vroeg conclusies voor behandeling uit te trekken. Immers vrouwen die al langer in de overgang zijn hebben een lagere botturnover (botafbraak en – aanmaak). Hierdoor circuleren bij hen waarschijnlijk sowieso al minder groeifactoren in het bot waardoor de omstandigheden in het beenmerg minder gunstig worden voor borstkankercellen. Op zichzelf zou dat laatste al een verklaring kunnen zijn voor een lagere kans op het ontwikkelen en uitgroeien van botmetastasen los van het feit of dan aanvullend wordt behandeld met bisfosfonaten. Medisch oncologen beschouwende de resultaten van de elkaar tegensprekende studies op dit moment nog onvoldoende bewijs om ze voor te schrijven. De resultaten van eerder vermelde studies zijn wel aanleiding om deze aanvullende therapie zorgvuldig te blijven onderzoeken in lopende en toekomstige medische onderzoeken.

Andere nieuwe medicijnen die botafbraak tegengaan

Een nieuw middel dat botafbraak tegengaat en mogelijk ook in aanmerking zou kunnen komen als aanvullende behandeling ter preventie van botmetastasen is denosumab. Dit medicijn heeft een ander werkingsmechanisme: Tumorcellen in het bot stimuleren uitscheiding van het eiwit RANK-ligand door osteoblasten. Het RANK-ligand eiwit activeert vervolgens de osteoclasten, die op hun beurt het bot afbreken, waardoor aanwezige tumorcellen de mogelijkheid krijgen om verder te groeien. Denosumab is een volledig humaan monoklonaal IgG2-antilichaam (eiwit dat deel uitmaakt van de natuurlijke afweer) dat het RANK-ligand eiwit blokkeert, waardoor deze vicieuze cirkel van botdestructie wordt doorbroken. De effectiviteit wordt op dit moment onderzocht in 2 studies (ABCSG-18 studie en D-CARE studie) en de resultaten moeten nog worden afgewacht. De Commissie Beoordeling Oncologische Middelen (BOM) ingesteld door de beroepsvereniging van de medisch oncologen (NVMO) oordeelde onlangs (mei 2012) dat alhoewel dit middel zeker niet minder effectief is in vergelijking met zoledronaat, er mede omwille van hogere kosten vooralsnog geen reden is om aan dit middel de voorkeur te geven.

Diverse bisfosfonaten

Onderstaand een alfabetische opsomming van de diverse bisfosfonaten welke op de Nederlandse markt zijn geregistreerd voor de behandeling van botmetastasen. Zoals hierboven vermeld werken al deze middelen tegen (vervroegde) botontkalking (osteoporose). Bij de behandeling in het kader van osteoporose worden daarnaast tevens kalktabletten en vitamine D voorgeschreven, soms in de vorm van een combinatiepreparaat. Voor eventuele aanvullende informatie kunt u op de merknaam / bijsluitertekst klikken.

  • pamidroninaat (APD) ; via een infuus toegediend en vereist meestal een korte ziekenhuisopname / dagbehandeling
  • ibandronaat ; merknaam Bondronat®)
  • zoledronaat:
  • via een infuus toegediend

Deze webpagina dient slechts ter ondersteuning van de informatie die u krijgt van uw specialist en kan niet worden opgevat als een vervanging van een consult. U dient zich goed te realiseren dat de situatie en behandeling voor u persoonlijk kan afwijken. De producent(-e)n naar wiens website kan worden doorgeklikt zijn niet verantwoordelijk voor de inhoud noch voor de wijze van presentatie van deze webpagina en hebben hier geen belang bij. Bij het opstellen van deze tekst werd dankbaar gebruik gemaakt van de adviezen gegeven door dr. A.J. van Bochove, medisch oncoloog van het Zaans Medisch Centrum te Zaandam en tevens medisch directeur van Esperanz.

Terug naar boven